多發(fā)性骨髓瘤中靶向MALAT1_PARP1_LIG3復(fù)合體誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞凋亡[1]
多發(fā)性骨髓瘤中靶向MALAT1_PARP1_LIG3復(fù)合體誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞凋亡[1]
轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（MALAT1）是一種高度保守的長鏈非編碼RNA。MALAT1的高表達(dá)與多發(fā)性骨髓瘤病人的不良預(yù)后相關(guān)。作者研究了MALAT1在多發(fā)性骨髓瘤DNA修復(fù)和細(xì)胞死亡過程中的重要作用。作者發(fā)現(xiàn)MALAT1在意義不明的單克隆性球蛋白病和多發(fā)性骨髓瘤病人的骨髓漿細(xì)胞中的表達(dá)上升，并且通過結(jié)合PARP1和LIG3參與alternative-non-homozygous end joining (A-NHEJ) pathway。在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中用核糖核酸酶H降解MALAT1的RNA，可以激發(fā)核酸蛋白質(zhì)的核糖基化作用，損壞DNA修復(fù)通路，并進(jìn)一步激活細(xì)胞凋亡通路?？筂ALAT1療法與PARP1抑制劑或蛋白酶體抑制劑在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中具有協(xié)同作用。使用結(jié)合有抗MALAT1寡核苷酸的單層壁碳納米管技術(shù)，在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系和異種移植的鼠科動物模型中敲除MALAT1，可以誘導(dǎo)體內(nèi)DNA損傷和細(xì)胞凋亡，提示MALAT1可以作為多發(fā)性骨髓瘤的新的治療靶點。
實驗結(jié)果：
圖1 在小鼠模型中過表達(dá)MALAT1促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。
圖2 RAP-MS鑒定PARP1/LIG3復(fù)合體為MALAT1結(jié)合靶點。
圖3 RIP-PCR證明MALAT1和PARP1之間的結(jié)合作用。
圖4 在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中抑制MALAT1的表達(dá)可以誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞死亡。
圖5 MALAT1和PAPR1抑制劑通過抑制A-NHEJ發(fā)揮協(xié)同作用。
圖6 抗MALAT1與硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤中具有協(xié)同作用。
圖7 使用結(jié)合有抗MALAT1寡核苷酸的單層壁碳納米管技術(shù)可高效敲除MALAT1，并且對細(xì)胞只有極小的毒性。
圖8 在異種移植和小鼠模型中應(yīng)用結(jié)合有抗MALAT1寡核苷酸的單層壁碳納米管技術(shù)，能抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
1. Hu, Y., et al., Targeting the MALAT1/PARP1/LIG3 complex induces DNA damage and apoptosis in multiple myeloma. Leukemia, 2018.
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